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歌礼非酒精性脂肪性肝炎研发管线创新药II期入组顺利推进

健闻君健闻君 2022-12-21 903 次 收藏0

(医药健闻2022年12月21日讯)歌礼制药有限公司的全资子公司甘莱制药有限公司自主研发的甲状腺激素受体β(THRβ)激动剂ASC41用于治疗肝穿活检证实的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的52周II期临床试验入组顺利推进。ASC41 II期临床试验是由中国生物技术公司发起的目前进展最快的疗程为52周入组肝穿活检证实NASH患者的II期临床试验,于2022年10月初完成首例患者入组。全部患者入组预计于2023年第三季度底完成。

2022年12月19日,Madrigal Pharmaceuticals, Inc.公布了Resmetirom (MGL-3196) 疗程为52周的治疗肝穿活检证实的NASH患者III期临床数据。ASC41与Resmetirom临床试验方案对比见表1。

表1.  歌礼ASC41 II期试验 VS Madrigal Resmetirom III期试验

 

ASC41 II

Resmetirom III

靶点

THRβ

THRβ

剂量

安慰剂、2毫克ASC41

4毫克ASC41,一天一次

安慰剂、80毫克Resmetirom100毫克Resmetirom一天一次

是否需要肝穿

治疗周期

52

52

入组人数

180

1000

比例

1:1:1

1:1:1

入组人群

肝穿活检确证的NASH患者,纤维化程度为F1(不超过15%)、F2F3
并伴有非酒精性脂肪性肝病
NAFLD活动评分NAS4

肝穿活检确证的NASH患者,非酒精性脂肪性肝病NAFLD活动评分NAS4并伴随1A不超过3%)、
IB阶段纤维化,总纤维化程度为F1的不超过15%F3至少50%;其余为F2患者

组织学改善的疗效终点

52NASH缓解至少达到非酒精性脂肪性肝病NAFLD活动评分NAS降低≥2
(炎症或气球样变改善)且纤维化无恶化;
或纤维化改善
1分且非酒精性脂肪性肝病NAFLD活动评分NAS无恶化

52NASH缓解至少达到非酒精性脂肪性肝病NAFLD活动评分NAS降低≥2分且纤维化无恶化;
或纤维化改善
1分且非酒精性脂肪性肝病NAFLD活动评分NAS无恶化

次要关键

终点

122452LDL-C下降比例

24LDL-C下降比例

ASC41是歌礼自主研发的一款肝脏靶向性前体药物,其活性代谢产物可选择性激活甲状腺激素受体β(THRβ)。2021年1月,歌礼宣布ASC41完成一项随机、双盲、安慰剂对照、单剂量和多剂量递增的I期临床试验,试验人群为65位低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)大于110 mg/dL的受试者。经过14天每日口服一次ASC41片剂治疗后,受试者的LDL-C显著降低。2021年2月,歌礼宣布ASC41在超重和肥胖受试者中取得的良好的临床试验结果。数据表明经过14天每日口服一次ASC41片剂治疗后,受试者的LDL-C显著降低。不同剂量的ASC41和Resmetirom每日口服一次治疗后,LDL-C降低数据比较见表2。

表2. 经14天每日口服一次治疗后,受试者的LDL-C降低:

ASC41 VS Resmetirom (非头对头) 

LDL-C

2毫克

5毫克

10毫克

20毫克

50毫克

80毫克

100毫克

ASC41*

ASC41*

Resme tirom**

ASC41***

Resme tirom**

Resme tirom**

Resme tirom**

Resme tirom**

14天治疗后相对基线变化(平均值)%

-32.8 %

-40.8 %

3.2 %

-44.8 %

8.8 %

-11.3 %

-25.4 %

-20.9 %

*  数据来自 ASC41-I期研究

** 数据来自 Taub et al. Atherosclerosis 230 (2013) 373-380

***数据来自 ASC41-1b期研究

2021年9月,歌礼在美国完成了ASC41口服片剂的健康受试者药物相互作用和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者药代动力学(PK)的I期临床试验。ASC41主要通过CYP3A4代谢形成活性代谢物ASC41-A,ASC41-A是一种选择性甲状腺激素受体β激动剂。该临床研究结果表明ASC41/ASC41-A与NASH患者人群常用的抗抑郁药物(选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs),其中大部分为轻度/中度CYP3A4抑制剂)之间产生具有临床意义的药物相互作用的可能性小;ASC41/ASC41-A的药代动力学特征在健康受试者与NAFLD患者中无显著差异。

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