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恒瑞医药SHR3680(瑞维鲁胺)III期研究亮相2022ASCO口头报告

健闻君健闻君 2022-06-07 315 次 收藏0

(医药健闻2022年6月7日讯)正在举行的2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,恒瑞医药自主研发的雄激素受体拮抗剂SHR3680(瑞维鲁胺)的一项III期研究 -- CHART研究入选大会口头报告,最新研究进展发布。研究结果显示,SHR3680(瑞维鲁胺)联合雄激素剥夺疗法(ADT)可显著延长高瘤负荷的mHSPC患者的总生存期,并显著降低患者疾病进展或死亡风险,有望为转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)患者带来新的治疗选择

前列腺癌高发难治 未满足的临床需求巨大

前列腺癌是全球范围内男性第二常见的恶性肿瘤,也是死亡率排名第五的癌种,占全球新诊断癌症总数的14.1%和男性癌症死亡总数的6.8%。中国的前列腺癌发病率为15.6/10万,且发病率呈逐年递增趋势,多数患者初诊时已发生转移,预后不佳。

前列腺癌细胞的生长具有雄激素依赖性,由于雄激素受体(AR)信号通路的持续激活,即使患者接受了去势疗法,仍不可避免地发展为去势抵抗性前列腺癌且更容易出现转移,而转移性前列腺癌的五年生存率不足30%。转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)以新型内分泌治疗为主,二代AR拮抗剂可以有效地延缓进入转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的时间,延长患者的总生存期。目前,美国食品药品监督管理局(美国FDA)已批准的二代AR拮抗剂仅三类,仍存在较大的未满足临床需求。

SHR3680是恒瑞医药自主研发的全新二代AR拮抗剂,其创新性的分子结构引入了双羟基可提高亲水性,具有更高的血浆暴露量和更低的血脑屏障透过率。I/II期研究表明,SHR3680在mCRPC患者临床试验的所有剂量均具有抗肿瘤活性。

CHART研究数据发布  治疗前列腺癌展现积极结果

CHART研究是一项国际多中心、随机、对照、开放的III期临床试验,由复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授牵头进行,在全球共有72家参研中心,包括22家欧洲中心。这项研究旨在探索SHR3680联合ADT对比比卡鲁胺联合ADT在高瘤负荷mHSPC患者中的疗效和安全性。

研究入组患者为高瘤负荷的mHSPC,主要纳入标准为:年龄大于等于18岁,男性,体力状况ECOG评分0~1分;确诊为高瘤负荷mHSPC,即存在4个及以上的骨转移灶(至少一个在脊柱或骨盆以外)或内脏转移;既往未接受过ADT、化疗、手术或局部治疗(以下情况除外:接受单纯ADT或ADT联合一代AR拮抗剂治疗大于等于3个月;针对转移灶导致的症状,在临床研究至少4周前接受经尿道前列腺电切术或单一疗程姑息性放疗或手术)。患者按照1:1随机分配接受240mg SHR3680或50mg比卡鲁胺每日1次口服给药,持续用药直至疾病进展(包括临床进展伴前列腺特异性抗原(PSA)进展)或不可耐受。患者同时接受促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)药物治疗或既往接受过双侧睾 丸切除术。

研究的主要终点是独立评审委员会(IRC)评估的影像学无进展生存期(rPFS)和总生存期(OS);次要终点包括研究者评估的rPFS、至前列腺特异性抗原(PSA)进展时间、至下次骨相关事件(包括骨折、脊髓压迫、针对骨骼的放疗或手术)时间、至下次抗前列腺癌治疗开始时间、客观缓解率和安全性终点;探索性终点包括PSA应答率(定义为第12周末的PSA90)、PSA未检出率和患者报告结局。

从2018年6月28日起,该研究共纳入654例患者,其中SHR3680组326例,比卡鲁胺组328例,两组患者的基线特征基本相当,均衡可比,中位年龄均为69.0周岁,两组的中国人群占比均为90%以上(90.5%vs90.2%)。

rPFS方面,截至2021年5月16日,SHR3680组与比卡鲁胺组的中位随访时间分别为22.1与20.4个月。IRC评估的两组24个月rPFS率分别为72.3%与50.0%,相较于比卡鲁胺组,SHR3680组患者的rPFS显著延长,发生影像学进展或死亡的风险降低了56%(图1)。

图1.期中分析时两组患者的rPFS对比(数据截至:2021年5月16日)

截至2022年2月28日,IRC评估的SHR3680组与比卡鲁胺组的中位rPFS数据更新,相较于比卡鲁胺组,SHR3680组患者发生影像学进展或死亡的风险降低54%。

OS方面,截至2022年2月28日,SHR3680组与比卡鲁胺组的中位随访时间分别为30.5和27.5个月,24个月OS率分别为81.6%与70.3%,SHR3680组患者的OS显著延长,死亡风险降低了42%(图2)。

图2.期中分析时两组患者OS对比(数据截至:2022年2月28日)
图2.期中分析时两组患者OS对比(数据截至:2022年2月28日)

此外,在次要终点方面,截至2022年2月28日,相较于比卡鲁胺组,SHR3680组研究者评估的rPFS、至PSA进展时间、至下次骨相关事件时间、至下次抗前列腺癌治疗开始时间均获益明显。SHR3680组的客观缓解率为81.0%,高于比卡鲁胺组13个百分点。探索性终点方面,SHR3680组的第12周末PSA90较比卡鲁胺组提高15.5个百分点(94.4%vs78.9%),PSA未检出率(PSA大于等于0.2ng/mL)较比卡鲁胺组提高35.2个百分点(68.7%vs33.5%)。随访期间,SHR3680组前列腺癌患者生存质量测定量表(FACT-P)生存质量评分整体高于比卡鲁胺组(图3)。

在安全性方面,SHR3680组无治疗相关不良事件(TRAE)导致的死亡发生,比卡鲁胺组则有1例。

图3.随访期间发生率大于等于5%的TRAE统计(数据截至:2022年2月28日)
图3.随访期间发生率大于等于5%的TRAE统计(数据截至:2022年2月28日)

CHART研究结果表明,SHR3680联合ADT可显著延长高瘤负荷的mHSPC患者的总生存期,并显著降低患者疾病进展或死亡风险。与I/II期临床试验结果一致的是,SHR3680导致包括乏力和皮疹在内的严重不良反应(AE)发生率较其他二代AR拮抗剂更低,无任何级别的癫痫发生。这些令人鼓舞的结果表明,SHR3680联合ADT有望为高瘤负荷mHSPC的治疗提供新选择。

恒瑞医药聚焦中国患者需求  放眼国际推进医药创新

值得一提的是,CHART研究纳入的大部分患者为中国人群,患者体力评分、格里森(Gleason)评分更差,内脏转移、骨转移更多;并且本研究使用的对照药物比卡鲁胺为中国临床广泛用于治疗mHSPC的常用药物,更具有针对中国人群的临床指导价值。这也是恒瑞医药长期以来所坚持的一个重要创新研发原则,即紧密围绕中国患者的需求,积极推进医药创新研发,同时放眼国际努力为全球患者提供更多、更好的治疗选择。SHR3680的该项研究在2021年7月宣布取得阳性结果后,于同年8月被国家药品监督管理局药品审评中心纳入突破性治疗品种,用于治疗高瘤负荷mHSPC,随后其上市申请获得优先审评资格。此外,SHR3680的另一项III期研究,即SHR3680围手术期治疗高危前列腺癌的国际多中心、随机、对照的III期临床研究,已于2021年9月启动入组。期待国产创新药SHR3680为中国晚期前列腺癌患者带来治疗新选择。 

近年来,恒瑞医药大力推进科技创新和国际化战略,致力于研制更多新药、好药,服务健康中国、惠及全球患者。目前,公司已有10个创新药获批上市,另有60多个创新药正在临床开发。开展的国际临床试验近20项,其中国际多中心III期项目7项。

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