(医药健闻2022年11月7日讯)亚盛医药宣布，公司在第73届美国肝病研究学会年会（AASLD 2022）上以口头报告形式公布了其在研凋亡蛋白抑制因子（IAP）拮抗剂APG-1387针对中国慢性乙型肝炎（CHB）患者的I期临床试验的研究结果。这是全球层面首次公布的IAP靶点拮抗剂在CHB领域的临床探索结果，并呈现初步的有效性和安全性。

临床数据显示，APG-1387在12 mg和30 mg剂量下呈现明显的抗乙型肝炎病毒（HBV）活性，且与核苷（酸）类似物（NA）序贯治疗具有积极的协同作用。这将支持亚盛医药进一步推进APG-1387与其他药物联合治疗实现功能性治愈CHB的临床开发。

由亚盛医药自主开发的APG-1387是首个在中国进入临床阶段的、具有全球知识产权的新一代高效特异性IAP拮抗剂，临床前数据呈现清除HBV的巨大潜力，正在中国进行针对CHB的II期临床试验。APG-1387通过拮抗IAP靶点诱导HBV感染的肝细胞产生凋亡以及免疫调控机制，有可能成为功能性治愈乙肝的一种革命性方法。

APG-1387入选AASLD 2022口头报告的摘要信息如下：

First-in-Human Study of APG-1387, Targeting Inhibitor of Apoptosis Proteins, For the Treatment of Patients with Chronic Hepatitis B
凋亡蛋白抑制因子拮抗剂APG-1387治疗慢性乙型肝炎的首次人体试验

• 摘要编号：32
• 分会场标题：分会2-旨在功能性治愈乙型肝炎及丁型肝炎的新型疗法

核心要点：

• APG-1387是一种二价IAP拮抗剂，可增强HBV特异性T细胞反应，诱导HBV抗原表达的肝细胞凋亡。
• 本项试验首次评估了APG-1387在中国CHB患者中的安全性、耐受性、药代动力学 (PK) 和药效学 (PD)。
• 初治患者接受连续4周、每周1次的剂量递增（7、12、20和30 mg）的APG-1387静脉注射给药，随后进入12周的观察期。随访期间根据临床指南开始NA治疗。
• 本项试验共入组49例患者，其中33例男性患者，29例HBeAg阳性，中位年龄为31岁。基线HBV DNA和HBsAg的中位值分别为7.07 (4.59, 8.87) log10 IU/mL和3.91 (2.64, 5.27) log10 IU/mL。在观察期间，14例患者接受了NA治疗，被归为序贯NA组；其余35例患者被归为单药治疗组；两组之间的基线特征无显著差异。
• PK分析表明，血浆暴露量在7-30 mg剂量范围内与剂量成比例增加，平均终末半衰期范围为3.01 ~ 5.17小时，且多次给药后无累积。
• 30例患者发生被认为与研究治疗相关的不良事件 (AE；最常见的是一过性天门冬氨酸氨基转移酶 (ALT)/ 谷丙转氨酶 (AST) 升高 (9/49[18.4%]) 和可逆性贝尔氏麻痹 (7/49[14.3%])。
• 病毒学应答情况

- 第28天，12,mg组和30mg组的HBV DNA，HBsAg和HBeAg较基线值均显著下降，其中位下降值（范围）依次分别为-0.38 (-2.02, 0.09) 和 -0.38 (-1.13, 0.39) log10 IU/mL, -0.14 (-0.71, 0.14) 和 -0.04 (-0.79, 0.09) log10 IU/mL, 及-0.06 (-0.41, 0.01) 和 -0.04 (-0.42, 0.03) log10 S/CO。

- 第112天，单药组与序贯组的HBV DNA，HBsAg和HBeAg较基线的中位下降值（范围）依次分别-0.18 (-3.16, 0.81) 和 -4.69 (-6.46, -2.51) log10 IU/mL，0.02 (-1.06, 0.38)和0.02 (-1.06, 0.38) log10 IU/mL，及-0.03 (-2.34, 0.10)和-1.73 (-2.49, -0.04) log10 S/CO。

- 第112天，序贯组中HBV DNA，HBsAg和HBeAg的下降幅度均显著高于单药组(p<0.05)。

- 多元回归分析显示，基线HBeAg阳性，ALT水平骤升 (ALT flare) 和序贯NA治疗是获得HBsAg >0.5 log10 IU/mL的独立影响因素。

• APG-1387首次给药24小时后，IL-12 呈剂量依赖性升高，其他细胞因子如IFN-γ、IL-2Rα和MCP-1等的水平均升高，提示APG-1387具有免疫调节功能。

结论：

• APG-1387治疗CHB患者整体是安全且可耐受的。
• 在7mg~30mg剂量范围内，APG-1387的暴露量呈剂量依赖性，多次给药后无累积现象。
• APG-1387 在12 mg和30 mg 剂量下具有明显的抗HBV活性，且停药后仍有持续的抗病毒效应，甚至与NA序贯治疗具有协同作用。
• APG-1387治疗后，细胞凋亡标志物M30/M65 及细胞因子如 IL-12, IFN-γ等生物标志物均有升高，提示APG-1387诱导凋亡和免疫调控的双重作用机制。
• 这些初步的安全性和有效性数据支持继续开发 APG-1387与其他药物联合用于慢性 HBV感染的功能性治愈。目前一项APG-1387联合恩替卡韦的II期临床研究 (NCT04568265) 正在进行。