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RedHill加速核辐射保护药物开发

健闻君健闻君 2022-11-17 110 次 收藏0

(医药健闻2022年11月17日讯)特种生物制药公司RedHill Biopharma Ltd.宣布加速Opaganib的辐射损伤防护和癌症放疗开发计划。《国际分子科学杂志》最近发表了一篇题为《Opaganib抗辐射毒性:对国土安全和抗肿瘤放疗的影响》(Opaganib Protects against Radiation Toxicity: Implications for Homeland Security and Antitumor Radiotherapy)的文章,该文章描述了由美国政府资助的、并由RedHill和Apogee Biotechnology Corporation进行的八个体内研究的总体结果以及其它实验,确定了Opaganib的核辐射防护潜力。

该文重点介绍了在辐射毒性防护和癌症放疗环境方面开展的众多研究的观察结果。在相关研究模型中,Opaganib与包括胃肠道在内的正常组织保护相关联,如因电离辐射或癌症放疗而造成的辐射损伤、抗肿瘤活性的改善、应对放疗以及增强耐受性和存活率。其他独立研究表明了Opaganib在骨髓中的辐射保护能力,Opaganib在受到致命和半致命全身辐射小鼠中显示出更高的存活率。

减少辐射毒性是政府关注的一个领域。美国政府研究工作的一个关键重点是寻找保质期长、易于分发和服用的药物,以便将其列入国家战略储备。此类药物将用于涉及简易核扩散或放射性扩散装置的大规模伤亡核辐射事故,应具有广泛作用的保护能力,能够在辐射后24小时或更晚的时间内服用,并易于安全地分发给大量因高剂量全身辐射造成急性后果而需要治疗的人群。

目前,据该公司所知,只有四种经FDA批准的医疗对策疗法可用。其中三种选择只限于少数特定放射性物质造成的影响或身体的特定部位。碘化钾(碘片)旨在用来防止放射性碘的释放对甲状腺造成损害。其工作原理是阻止甲状腺吸收放射性碘,但似乎不能保护身体的其他部位不受辐射影响,而且需要在接触后立即服用,否则效果有限。另外两种是Prussian Blue和DTPA(五醋酸二乙烯三胺),通过限制特定材料在体内的半衰期来提供保护:Prussian Blue是治疗放射性铯和铊,DTPA中是治疗放射性钚、镅和锔。第四种选择是非格司亭,旨在用于高剂量辐射引起的急性辐射综合征。非格司亭似乎本身不能保护身体免受辐射伤害,而是通过刺激产生新的白细胞来保护身体免受感染(只要有活干细胞可以刺激),而在辐射诱导骨髓破坏的情况下,身体就无法这样进行保护。

我们相信Opaganib的保护不只局限于某些放射性物质或身体的个别部位。辐射造成的大部分损伤都是由电离辐射本身所产生的继发炎症引起,这称为急性辐射综合征。Opaganib是一种鞘氨甘肽激酶-2(SK2)抑制剂,被认为可通过一种抗炎机制发挥其保护作用,包括涉及升高神经酰胺和减少人体细胞中鞘氨甘肽1-磷酸(S1P)的作用,抑制正常组织的炎症损伤,从而抑制意外电离辐射暴露毒性。文献中还报道,抑制鞘氨醇激酶2可以促进造血干细胞的活性和健硕性,即使在面对辐射损伤的情况下也能提高存活率。

美国政府资助的Opaganib辐射毒性保护研究 - 结果摘要:

OpaganibC57BL/6小鼠TBI(全身照射)致死率的疗效

赋形剂治疗小鼠出现了严重胃肠道损伤症状,所有动物在受到辐射的14天内均须实施安乐死。相比之下,Opaganib治疗组中观察到了保护作用,其中71%的小鼠可无限期存活。

Opaganib在小鼠小肠中的积累及药效学研究

在赋形剂治疗小鼠中,观察到小肠中TNFα的表达早在全身照射(TBI)后1小时就出现上调,并在至少26小时内保持高水平。相比之下,Opaganib的预治疗不仅可以阻断TBI对TNFα的诱导,还可以将组织TNFα水平降低到基线水平以下,这表明进入到小肠的Opaganib生物分布延长到足以抑制SK2和抑制辐射诱导炎症的水平。

OpaganibTBI后胃肠道损伤的疗效

与非辐射对照组相比,赋形剂治疗动物中观察到绒毛高度在辐射后下降(绒毛是肠道吸收营养能力的关键成分,也是肠道健康的标志)。相比之下,Opaganib治疗小鼠的绒毛高度保持不变。此外,虽然所有组在10天后都有细胞损耗的证据,但与赋形剂对照组(p<0.001)相比,在辐射后4天,Opaganib治疗小鼠的细胞数量显著增加,两组之间的差异在第10天几乎消除。

OpaganibC57BL/6小鼠部分屏蔽辐射致死率的疗效

在多种情况下,利用部分骨髓屏蔽,涉及不同的辐射水平和不同的剂量方案,观察到Opaganib可以降低死亡率;在给予最高剂量辐射16 Gray(Gy)的小鼠中,辐射前后均给予Opaganib,死亡率从82%下降到4%(p<0.001),死亡率得到最大改善。

美国政府资助的Opaganib癌症放疗研究 - 结果摘要:

Opaganib对细胞放射敏感性的体外疗效

Opaganib似乎能对辐射诱导细胞死亡提供保护,观察显示,需要杀死50%和90%肠上皮细胞所需的辐射水平分别从5.56和12.16 Gy增加到6.46和13.2 Gy。此外,观察到Opaganib增加了辐射对转化胰腺癌细胞的杀伤作用,特别是在15 Gy(p<0.05)的高剂量下。

Opaganib结合放疗对肿瘤生长(多种癌症类型)的体内疗效:

胰腺癌模型:单独TBI治疗或单独Opaganib治疗均可显著降低肿瘤生长(分别为p<0.05和p<0.001)。与对照组或单独TBI组相比,Opaganib结合TBI治疗可显著降低肿瘤生长(每项比较均为p<0.01),但与单独使用Opaganib治疗无显著差异,因为该药物在该模型中具有较强的抗肿瘤活性。重要的是,使用Opaganib治疗并不能保护肿瘤免受放疗的影响。

黑素瘤和E0771乳腺癌模型:观察到Opaganib加上TBI的抗肿瘤活性比单独使用TBI的效果相同或更好。同样,Opaganib与肿瘤对分级放疗的反应减弱无关,也未观察到放疗导致体重减轻的情况增加。

头颈癌症模型:与对照(赋形剂)组相比,观察到单独使用Opaganib治疗可轻微降低肿瘤生长,而TBI+顺铂治疗可显著降低肿瘤生长(p<0.001)。Opaganib联合TBI+顺铂治疗对肿瘤生长的抑制作用最大,且观察到此种治疗组在第21天及之后显著优于TBI+顺铂治疗(p<0.02)。同样,Opaganib与肿瘤反应降低或体重减轻增加无关。

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