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73届美国肝病研究学会年会 | 亚盛医药公布慢性乙型肝炎患者临床试验结果

健闻君健闻君 2022-11-07 319 次 收藏0

(医药健闻2022年11月7日讯)亚盛医药宣布,公司在第73届美国肝病研究学会年会(AASLD 2022)上以口头报告形式公布了其在研凋亡蛋白抑制因子(IAP)拮抗剂APG-1387针对中国慢性乙型肝炎(CHB)患者的I期临床试验的研究结果。这是全球层面首次公布的IAP靶点拮抗剂在CHB领域的临床探索结果,并呈现初步的有效性和安全性。

临床数据显示,APG-1387在12 mg和30 mg剂量下呈现明显的抗乙型肝炎病毒(HBV)活性,且与核苷(酸)类似物(NA)序贯治疗具有积极的协同作用。这将支持亚盛医药进一步推进APG-1387与其他药物联合治疗实现功能性治愈CHB的临床开发。

由亚盛医药自主开发的APG-1387是首个在中国进入临床阶段的、具有全球知识产权的新一代高效特异性IAP拮抗剂,临床前数据呈现清除HBV的巨大潜力,正在中国进行针对CHB的II期临床试验。APG-1387通过拮抗IAP靶点诱导HBV感染的肝细胞产生凋亡以及免疫调控机制,有可能成为功能性治愈乙肝的一种革命性方法。

APG-1387入选AASLD 2022口头报告的摘要信息如下:

First-in-Human Study of APG-1387, Targeting Inhibitor of Apoptosis Proteins, For the Treatment of Patients with Chronic Hepatitis B
凋亡蛋白抑制因子拮抗剂APG-1387治疗慢性乙型肝炎的首次人体试验

  • 摘要编号:32
  • 分会场标题:分会2-旨在功能性治愈乙型肝炎及丁型肝炎的新型疗法

核心要点:

  • APG-1387是一种二价IAP拮抗剂,可增强HBV特异性T细胞反应,诱导HBV抗原表达的肝细胞凋亡。
  • 本项试验首次评估了APG-1387在中国CHB患者中的安全性、耐受性、药代动力学 (PK) 和药效学 (PD)。
  • 初治患者接受连续4周、每周1次的剂量递增(7、12、20和30 mg)的APG-1387静脉注射给药,随后进入12周的观察期。随访期间根据临床指南开始NA治疗。
  • 本项试验共入组49例患者,其中33例男性患者,29例HBeAg阳性,中位年龄为31岁。基线HBV DNA和HBsAg的中位值分别为7.07 (4.59, 8.87) log10 IU/mL和3.91 (2.64, 5.27) log10 IU/mL。在观察期间,14例患者接受了NA治疗,被归为序贯NA组;其余35例患者被归为单药治疗组;两组之间的基线特征无显著差异。
  • PK分析表明,血浆暴露量在7-30 mg剂量范围内与剂量成比例增加,平均终末半衰期范围为3.01 ~ 5.17小时,且多次给药后无累积。
  • 30例患者发生被认为与研究治疗相关的不良事件 (AE;最常见的是一过性天门冬氨酸氨基转移酶 (ALT)/ 谷丙转氨酶 (AST) 升高 (9/49[18.4%]) 和可逆性贝尔氏麻痹 (7/49[14.3%])。
  • 病毒学应答情况

- 第28天,12,mg组和30mg组的HBV DNA,HBsAg和HBeAg较基线值均显著下降,其中位下降值(范围)依次分别为-0.38 (-2.02, 0.09) 和 -0.38 (-1.13, 0.39) log10 IU/mL, -0.14 (-0.71, 0.14) 和 -0.04 (-0.79, 0.09) log10 IU/mL, 及-0.06 (-0.41, 0.01) 和 -0.04 (-0.42, 0.03) log10 S/CO。

- 第112天,单药组与序贯组的HBV DNA,HBsAg和HBeAg较基线的中位下降值(范围)依次分别-0.18 (-3.16, 0.81) 和 -4.69 (-6.46, -2.51) log10 IU/mL,0.02 (-1.06, 0.38)和0.02 (-1.06, 0.38) log10 IU/mL,及-0.03 (-2.34, 0.10)和-1.73 (-2.49, -0.04) log10 S/CO。

- 第112天,序贯组中HBV DNA,HBsAg和HBeAg的下降幅度均显著高于单药组(p<0.05)。

- 多元回归分析显示,基线HBeAg阳性,ALT水平骤升 (ALT flare) 和序贯NA治疗是获得HBsAg >0.5 log10 IU/mL的独立影响因素。

  • APG-1387首次给药24小时后,IL-12 呈剂量依赖性升高,其他细胞因子如IFN-γ、IL-2Rα和MCP-1等的水平均升高,提示APG-1387具有免疫调节功能。

结论:

  • APG-1387治疗CHB患者整体是安全且可耐受的。
  • 在7mg~30mg剂量范围内,APG-1387的暴露量呈剂量依赖性,多次给药后无累积现象。
  • APG-1387 在12 mg和30 mg 剂量下具有明显的抗HBV活性,且停药后仍有持续的抗病毒效应,甚至与NA序贯治疗具有协同作用。
  • APG-1387治疗后,细胞凋亡标志物M30/M65 及细胞因子如 IL-12, IFN-γ等生物标志物均有升高,提示APG-1387诱导凋亡和免疫调控的双重作用机制。
  • 这些初步的安全性和有效性数据支持继续开发 APG-1387与其他药物联合用于慢性 HBV感染的功能性治愈。目前一项APG-1387联合恩替卡韦的II期临床研究 (NCT04568265) 正在进行。
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