(医药健闻2021年12月15日讯)亚盛医药宣布，公司已在第63届美国血液学会（American Society of Hematology，ASH）年会上公布三个在研新药（耐立克®、APG-2575、APG-1252）的六项研究进展。

其中，公司细胞凋亡品种在研原创1类新药Bcl-2选择性抑制剂lisaftoclax（APG-2575）和Bcl-2/Bcl-xL双靶点抑制剂pelcitoclax（APG-1252）以壁报展示形式，分别公布了两项临床数据和一项临床前研究结果（耐立克®口头报告数据参见同期发布的另一篇新闻稿）。

值得关注的是，APG-2575治疗血液肿瘤的多中心、开放标签I期单药研究的数据显示，APG-2575具有良好的耐受性，无任何肿瘤溶解综合征（TLS）发生。截止数据分析截点（2021年7月27日），在25例至少完成了一次肿瘤评估的患者中（共入组31例），有9例获得了完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。接受200mg及以上剂量治疗的6例慢性淋巴细胞白血病（CLL）受试者均获益，为1例CR和5例PR。

APG-2575在2021 ASH年会展示的两项研究数据如下：

A Phase 1 Study to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics (PK) and Pharmacodynamics (PD) of Lisaftoclax (APG-2575), a Novel BCL-2 Inhibitor (BCL-2i), in Patients (pts) with Certain Relapsed or Refractory (R/R) Hematologic Malignancies (HMs)

新型BCL-2抑制剂lisaftoclax（APG-2575）治疗血液系统肿瘤（HMs）的安全性、药代动力学（PK）、药效动力学（PD）的I期临床研究

• 展示形式：壁报展示
• 摘要编号：3730
• 分会场：642. Chronic Lymphocytic Leukemia: Clinical and Epidemiological: Poster III （慢性淋巴细胞白血病：临床和流行病学进展：壁报展示III）
• 核心要点
  • 这是一项在中国进行的多中心、开放性I期单药研究，旨在评估lisaftoclax治疗复发/难治性成人CLL或非霍奇金淋巴瘤（NHL）的安全性（包括剂量限制毒性[DLT]和最大耐受剂量[MTD]）、PK、PD以及初步疗效。
  • 截止2021年7月27日，本研究入组的31例受试者分别接受了lisaftoclax治疗，剂量水平从最低20mg至最高800mg，接受治疗的中位周期数为4个周期（1-14），共包括9例CLL/SLL、6例套细胞淋巴瘤（MCL）、3例边缘区淋巴瘤（MZL）、8例滤泡淋巴瘤、2例弥漫性大B细胞淋巴瘤、1例淋巴浆细胞样淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）、1例血管免疫母细胞性淋巴瘤（AITL）和1例蕈样霉菌病（MF）。无DLT发生，无实验室和临床TLS发生，未达MTD。II期推荐剂量（RP2D）为600mg。
  • lisaftoclax的耐受性良好。28例受试者中观察到的治疗相关不良事件（TRAE）大多数为1-2级。常见TRAE（＞10%）包括血小板计数降低（34.4%）、贫血（28.1%）、中性粒细胞计数降低和白细胞数降低（均为21.9%）、高尿酸血症和腹泻（均为15.6%）、高磷血症和高甘油三酯血症（均为12.5%）。7例受试者发生了3-4级TRAE，包括血小板计数降低（18.8%）、中性粒细胞计数降低（12.5%）、白细胞数降低（9.4%）、贫血（6.3%）。1例受试者发生2项药物相关（严重不良事件）SAE，分别为贫血和血小板计数减少（均为3.1%）。
  • 共有25例受试者至少完成了一次肿瘤评估，其中9例获得了CR或PR，中位起效时间为2个治疗周期。CLL/SLL获得最高缓解率（66.7%），接受200mg及其以上剂量lisaftoclax治疗的所有6例CLL受试者均获益，包括1例CR和5例PR。2例MZL（66.7%）和1例MCL（25%）获得PR。1例MF受试者在经过1个周期lisaftoclax治疗后，皮肤肿瘤包块表现出不同程度的缩小。100mg及其以上剂量组可观察到不同程度的淋巴细胞绝对值（ALC）下降。
  • 初步PK结果显示lisaftoclax暴露量随着20mg至800mg剂量水平的增加而不断增高，平均半衰期为4-6小时。lisaftoclax作为BH3类似物能够快速触发CLL/SLL受试者血标本中BCL-2复合物变化，从而快速降低患者外周血ALC水平。
  • 结论：lisaftoclax耐受性良好，每日口服剂量最高可达800mg。即使是TLS中高危受试者接受每日剂量递增给药方案进行快速爬坡至治疗剂量，无任何TLS发生。与venetoclax相比，亦未观察到任何新的或不可控的TRAE。因此，lisaftoclax为R/R HMs患者提供了一项安全且有效的新的治疗选择。

Trial in Progress: Phase 1b Study of Lisaftoclax (APG-2575) As a Single Agent or Combined with Other Therapeutic Agents in Patients with Relapsed and/or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (R/R CLL/SLL)

lisaftoclax (APG-2575)单药或联合治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）的Ib期临床研究

• 展示形式：壁报展示
• 摘要编号：1554
• 分会场：642. Chronic Lymphocytic Leukemia: Clinical and Epidemiological: Poster I（慢性淋巴细胞白血病：临床和流行病学：壁报展示I）
• 核心要点：
  • 这是一项全球多中心、开放性Ib期研究。该研究分为两个阶段，第一阶段为lisaftoclax单药治疗，第二阶段为lisaftoclax联合治疗阶段，研究主要目的是评估安全性和耐受性。
  • 第一阶段采用标准的3+3爬坡设计，lisaftoclax每日口服给药，连续28天。探索剂量包括400mg、600mg、800mg。为了降低TLS的风险，lisaftoclax采用更为便利的每日剂量梯度递增给药方案。
  • 第二阶段为lisaftoclax联合利妥昔单抗或阿卡替尼的3+3爬坡设计的剂量递增阶段，之后在RP2D上进行扩展。
  • 截止2021年7月19日，71例患者完成入组（研究计划的入组总例数为144例）。

APG-1252在2021 ASH年会展示的研究数据如下：

Antitumor Activity of Dual BCL-2/BCL-Xl Inhibitor Pelcitoclax (APG-1252) in Natural Killer/T-Cell Lymphoma (NK/TCL)

BCL-2/BCL-xL双靶点抑制剂pelcitoclax（APG-1252）的抗自然杀伤/T细胞淋巴瘤（NK/TCL）活性

• 展示形式：壁报展示
• 摘要编号：2062
• 分会场：203. Lymphocytes and Acquired or Congenital Immunodeficiency Disorders: Poster II （淋巴细胞和先天性或获得性免疫缺陷：壁报展示II）
• 核心要点：
  • 这是一项旨在评估APG-1252在NK/TCL临床前模型中的潜在抗肿瘤作用的研究。基于细胞的抗增殖研究显示，APG-1252及其更有效的代谢物APG-1252-M1对过表达BCL-xL的NK/TCL细胞系有抗增殖活性。APG-1252在SNK-1、SNK-6和SNK-8（EBV阳性NK/TCL）细胞系中IC50分别为2.652±2.606μM、1.568±1.109μM和0.557±0.383μM。APG-1252-M1的相应IC50分别为0.133±0.056μM、0.064±0.014μM和0.020±0.008μM。
  • 机理研究表明，APG-1252和APG-1252-M1破坏了SNK-6细胞中BCL-XL与BAX或BAK的复合物，从而释放这些促凋亡蛋白，并通过切割PARP-1和caspase-3进一步激活下游凋亡途径。在SNK-6异种移植模型中，以每周两次65mg/kg或每周一次100mg/kg给药，APG-1252表现出显着的抗肿瘤作用，肿瘤生长速率（T/C%）为13.7%至30.7%。
  • 此外，APG-1252与HDAC抑制剂西达本胺或DDGP（地塞米松、顺铂、吉西他滨和门冬酰胺酶）的化疗组合联用显示出协同效应。小鼠药代动力学评估显示APG-1252在血浆和肿瘤组织中具有较长半衰期，分别为127小时和25.2小时。重要的是，APG-1252给药后，肿瘤组织中APG-1252向APG-1252-M1的转化率比血浆中的转化率高16倍（22%对1.3%），提示APG-1252可降低血浆中APG-1252-M1引起的血小板毒性。
  • 结论：无论是作为单一药物还是与HDAC抑制剂或化疗联合，APG-1252在NK/TCL中具有良好的抗肿瘤作用。这些发现为进一步评估APG-1252作为NK/TCL的潜在治疗方案提供了证据。