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亚盛医药公布Bcl-2选择性抑制剂APG-2575两项研究进展

健闻君健闻君 2021-12-15 396 次 收藏0

(医药健闻2021年12月15日讯)亚盛医药宣布,公司已在第63届美国血液学会(American Society of Hematology,ASH)年会上公布三个在研新药(耐立克®、APG-2575、APG-1252)的六项研究进展。

其中,公司细胞凋亡品种在研原创1类新药Bcl-2选择性抑制剂lisaftoclax(APG-2575)和Bcl-2/Bcl-xL双靶点抑制剂pelcitoclax(APG-1252)以壁报展示形式,分别公布了两项临床数据和一项临床前研究结果(耐立克®口头报告数据参见同期发布的另一篇新闻稿)。

值得关注的是,APG-2575治疗血液肿瘤的多中心、开放标签I期单药研究的数据显示,APG-2575具有良好的耐受性,无任何肿瘤溶解综合征(TLS)发生。截止数据分析截点(2021年7月27日),在25例至少完成了一次肿瘤评估的患者中(共入组31例),有9例获得了完全缓解(CR)或部分缓解(PR)。接受200mg及以上剂量治疗的6例慢性淋巴细胞白血病(CLL)受试者均获益,为1例CR和5例PR。

APG-2575在2021 ASH年会展示的两项研究数据如下:

A Phase 1 Study to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics (PK) and Pharmacodynamics (PD) of Lisaftoclax (APG-2575), a Novel BCL-2 Inhibitor (BCL-2i), in Patients (pts) with Certain Relapsed or Refractory (R/R) Hematologic Malignancies (HMs)

新型BCL-2抑制剂lisaftoclax(APG-2575)治疗血液系统肿瘤(HMs)的安全性、药代动力学(PK)、药效动力学(PD)的I期临床研究

  • 展示形式:壁报展示
  • 摘要编号:3730
  • 分会场:642. Chronic Lymphocytic Leukemia: Clinical and Epidemiological: Poster III (慢性淋巴细胞白血病:临床和流行病学进展:壁报展示III)
  • 核心要点
    • 这是一项在中国进行的多中心、开放性I期单药研究,旨在评估lisaftoclax治疗复发/难治性成人CLL或非霍奇金淋巴瘤(NHL)的安全性(包括剂量限制毒性[DLT]和最大耐受剂量[MTD])、PK、PD以及初步疗效。
    • 截止2021年7月27日,本研究入组的31例受试者分别接受了lisaftoclax治疗,剂量水平从最低20mg至最高800mg,接受治疗的中位周期数为4个周期(1-14),共包括9例CLL/SLL、6例套细胞淋巴瘤(MCL)、3例边缘区淋巴瘤(MZL)、8例滤泡淋巴瘤、2例弥漫性大B细胞淋巴瘤、1例淋巴浆细胞样淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症(LPL/WM)、1例血管免疫母细胞性淋巴瘤(AITL)和1例蕈样霉菌病(MF)。无DLT发生,无实验室和临床TLS发生,未达MTD。II期推荐剂量(RP2D)为600mg。
    • lisaftoclax的耐受性良好。28例受试者中观察到的治疗相关不良事件(TRAE)大多数为1-2级。常见TRAE(>10%)包括血小板计数降低(34.4%)、贫血(28.1%)、中性粒细胞计数降低和白细胞数降低(均为21.9%)、高尿酸血症和腹泻(均为15.6%)、高磷血症和高甘油三酯血症(均为12.5%)。7例受试者发生了3-4级TRAE,包括血小板计数降低(18.8%)、中性粒细胞计数降低(12.5%)、白细胞数降低(9.4%)、贫血(6.3%)。1例受试者发生2项药物相关(严重不良事件)SAE,分别为贫血和血小板计数减少(均为3.1%)。
    • 共有25例受试者至少完成了一次肿瘤评估,其中9例获得了CR或PR,中位起效时间为2个治疗周期。CLL/SLL获得最高缓解率(66.7%),接受200mg及其以上剂量lisaftoclax治疗的所有6例CLL受试者均获益,包括1例CR和5例PR。2例MZL(66.7%)和1例MCL(25%)获得PR。1例MF受试者在经过1个周期lisaftoclax治疗后,皮肤肿瘤包块表现出不同程度的缩小。100mg及其以上剂量组可观察到不同程度的淋巴细胞绝对值(ALC)下降。
    • 初步PK结果显示lisaftoclax暴露量随着20mg至800mg剂量水平的增加而不断增高,平均半衰期为4-6小时。lisaftoclax作为BH3类似物能够快速触发CLL/SLL受试者血标本中BCL-2复合物变化,从而快速降低患者外周血ALC水平。
    • 结论:lisaftoclax耐受性良好,每日口服剂量最高可达800mg。即使是TLS中高危受试者接受每日剂量递增给药方案进行快速爬坡至治疗剂量,无任何TLS发生。与venetoclax相比,亦未观察到任何新的或不可控的TRAE。因此,lisaftoclax为R/R HMs患者提供了一项安全且有效的新的治疗选择。

Trial in Progress: Phase 1b Study of Lisaftoclax (APG-2575) As a Single Agent or Combined with Other Therapeutic Agents in Patients with Relapsed and/or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (R/R CLL/SLL)

lisaftoclax (APG-2575)单药或联合治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(R/R CLL/SLL)的Ib期临床研究

  • 展示形式:壁报展示
  • 摘要编号:1554
  • 分会场:642. Chronic Lymphocytic Leukemia: Clinical and Epidemiological: Poster I(慢性淋巴细胞白血病:临床和流行病学:壁报展示I)
  • 核心要点:
    • 这是一项全球多中心、开放性Ib期研究。该研究分为两个阶段,第一阶段为lisaftoclax单药治疗,第二阶段为lisaftoclax联合治疗阶段,研究主要目的是评估安全性和耐受性。
    • 第一阶段采用标准的3+3爬坡设计,lisaftoclax每日口服给药,连续28天。探索剂量包括400mg、600mg、800mg。为了降低TLS的风险,lisaftoclax采用更为便利的每日剂量梯度递增给药方案。
    • 第二阶段为lisaftoclax联合利妥昔单抗或阿卡替尼的3+3爬坡设计的剂量递增阶段,之后在RP2D上进行扩展。
    • 截止2021年7月19日,71例患者完成入组(研究计划的入组总例数为144例)。

APG-1252在2021 ASH年会展示的研究数据如下:

Antitumor Activity of Dual BCL-2/BCL-Xl Inhibitor Pelcitoclax (APG-1252) in Natural Killer/T-Cell Lymphoma (NK/TCL)

BCL-2/BCL-xL双靶点抑制剂pelcitoclax(APG-1252)的抗自然杀伤/T细胞淋巴瘤(NK/TCL)活性

  • 展示形式:壁报展示
  • 摘要编号:2062
  • 分会场:203. Lymphocytes and Acquired or Congenital Immunodeficiency Disorders: Poster II (淋巴细胞和先天性或获得性免疫缺陷:壁报展示II)
  • 核心要点:
    • 这是一项旨在评估APG-1252在NK/TCL临床前模型中的潜在抗肿瘤作用的研究。基于细胞的抗增殖研究显示,APG-1252及其更有效的代谢物APG-1252-M1对过表达BCL-xL的NK/TCL细胞系有抗增殖活性。APG-1252在SNK-1、SNK-6和SNK-8(EBV阳性NK/TCL)细胞系中IC50分别为2.652±2.606μM、1.568±1.109μM和0.557±0.383μM。APG-1252-M1的相应IC50分别为0.133±0.056μM、0.064±0.014μM和0.020±0.008μM。
    • 机理研究表明,APG-1252和APG-1252-M1破坏了SNK-6细胞中BCL-XL与BAX或BAK的复合物,从而释放这些促凋亡蛋白,并通过切割PARP-1和caspase-3进一步激活下游凋亡途径。在SNK-6异种移植模型中,以每周两次65mg/kg或每周一次100mg/kg给药,APG-1252表现出显着的抗肿瘤作用,肿瘤生长速率(T/C%)为13.7%至30.7%。
    • 此外,APG-1252与HDAC抑制剂西达本胺或DDGP(地塞米松、顺铂、吉西他滨和门冬酰胺酶)的化疗组合联用显示出协同效应。小鼠药代动力学评估显示APG-1252在血浆和肿瘤组织中具有较长半衰期,分别为127小时和25.2小时。重要的是,APG-1252给药后,肿瘤组织中APG-1252向APG-1252-M1的转化率比血浆中的转化率高16倍(22%对1.3%),提示APG-1252可降低血浆中APG-1252-M1引起的血小板毒性。
    • 结论:无论是作为单一药物还是与HDAC抑制剂或化疗联合,APG-1252在NK/TCL中具有良好的抗肿瘤作用。这些发现为进一步评估APG-1252作为NK/TCL的潜在治疗方案提供了证据。
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