(医药健闻2023年8月2日讯)希望之城(City of Hope)的研究人员最近发表了一项新研究，详细介绍了他们如何开发出一种针对增殖细胞核抗原(PCNA)的靶向化疗药物。这种蛋白质曾被认为对靶向治疗具有极大的挑战性，但在希望之城的研究人员的努力下，这种药物在临床前研究中显示出了消灭所有实体肿瘤的潜力。这种正在研究中的药物目前正在进行一项人类第一阶段临床试验中。

The City of Hope-developed small molecule AOH1996 targets a cancerous variant of the protein PCNA. In its mutated form, PCNA is critical in DNA replication and repair of all expanding tumors. Here we see untreated cancer cells (left) and cancer cells treated with AOH1996 (right) undergoing programmed cell death (violet). (Photo credit: City of Hope)

希望之城分子诊断和实验治疗系教授、M.T. 38 B.A. Ahmadinia分子肿瘤学教授Linda Malkas博士表示，大多数的靶向疗法都集中在一个单一的途径上，这使得狡猾的癌症能够变异并最终产生抗药性。然而，在过去二十年来，Malkas博士一直在开发一种针对癌症变异的PCNA的抗癌药物[AOH1996]。PCNA是一种蛋白质，其突变形式在所有扩展肿瘤的DNA复制和修复中都至关重要。

Aoh1996在临床前研究中已经在治疗来自乳腺、前列腺、脑部、卵巢、宫颈、皮肤和肺癌的细胞上显示出有效性。这种技术已被希望之城独家授权给RLL，LLC，这是一家由Malkas博士共同创办的生物技术公司。

研究人员在70多种癌症细胞系和几种正常对照细胞中测试了Aoh1996，一种小分子PCNA抑制剂。他们发现，Aoh1996通过破坏正常的细胞生殖周期，选择性地杀死癌细胞。它针对的是所谓的转录复制冲突，即负责基因表达和基因组复制的机制发生冲突的情况。

"以往没有人将PCNA作为治疗目标，因为它被视为'无法药物化'，但显然希望之城成功开发出了针对这一具有挑战性的蛋白质目标的研究药物，"这项研究的首席作者、希望之城贝克曼研究所分子诊断和实验治疗系列副研究教授顾龙博士(Long Gu)说。"我们发现PCNA是导致癌细胞中核酸复制错误增加的潜在原因之一。现在我们知道了问题所在并能抑制它，我们将深入研究理解这个过程，以开发更个性化、针对性癌症药物。"

实验显示，这种试验性药物使癌细胞对引起DNA或染色体损伤的化学剂更为敏感，例如化疗药物顺铂，这暗示Aoh1996可能成为联合疗法中的有用工具，以及用于开发新的化疗药物。

希望之城自1913年成立以来，已经发展成为美国最大的癌症研究和治疗组织之一，同时也是糖尿病和其他威胁生命疾病的领先研究中心之一。希望之城的研究已经成为许多突破性癌症药物以及人造胰岛素和单克隆抗体的基础。以一个独立的、国家癌症研究所指定的综合性癌症中心为核心，希望之城为患者提供了一个独特集癌症护理、研究和开发、学术和培训以及创新项目于一体的模式。