(医药健闻2022年8月4日讯)聚焦于基因和细胞治疗的上海邦耀生物科技有限公司宣布，邦耀生物和中南大学湘雅医院合作的世界首例CRISPR基因编辑治疗β0/β0型重度地贫的患儿目前脱离输血依赖已超过2年，开启了正常生活和学习，同时该项临床试验成果今日发表在国际顶级医学学术期刊Nature Medicine（影响因子：87.241）（Nature Medicine 发文 ）。

作为首个发表于顶级学术期刊的基于CRISPR基因编辑治疗β0/β0型重度地贫的临床研究，文章公布了详细的临床数据，更为全面地解读了BRL-101治疗患者的疗效和安全性特征。

β-地中海贫血是一种遗传性溶血性疾病，在世界范围内普遍流行，是最常见的单基因疾病之一。由于功能性β-珠蛋白严重缺乏，相当一部分患者需要定期输血才能存活，从而导致输血依赖性地中海贫血（TDT）。由于血液资源有限和铁螯合剂成本高昂，国内TDT患者仅有少部分比例能维持规范输血和规范去铁治疗，生存状态堪忧，TDT患者的生存率明显低于发达国家。

根据研究数据，基因疗法可达良好的治疗效果。通过基因编辑方式诱导γ-珠蛋白（胎儿血红蛋白HbF）的表达，是一种治疗由HBB基因突变引起的β地贫的极具前景的策略。邦耀生物科学家团队今日发表在Nature Medicine文章详细公布了该疗法的临床数据，并评估了基因疗法在输血依赖性β地中海贫血（TDT）儿童患者中的安全性和疗效。该试验将基因编辑的自体造血干祖细胞（HSPCs）移植到两名儿童患者体内，其中一名患儿（化名：希希），基因型为β0/β0（希希），被列为最严重的TDT类型；另外一例接受治疗的患儿（化名：望望）也属于TDT。截至文章投稿时，两名患儿的胎儿血红蛋白分别从基线时的2.55g/L、1.75g/L分别上升至最近一次访视的149g/L和139g/L，总血红蛋白含量也分别达到了152g/L和140g/L，且在治疗后都实现了脱离输血依赖超过16个月（脱离输血依赖的定义为：未输血的情况下总血红蛋白达到或超过90g/L）。在整个治疗过程中，清髓预处理相关毒性较轻，未发生严重的感染，并分别于移植后52 天和40 天出院。如下图，两名患者的红细胞数量和总体血红蛋白水平在第 45 天左右开始稳定增加，在第 75 天左右达到健康水平。截至日前，两例受试者脱离输血依赖均已超过24个月。

对编辑后重建的PBMCs插入缺失模式的探索性分析显示，在近两年的随访期内，没有观察到异常的克隆扩增现象。同时，研发人员对经基因编辑后重建的PBMCs进行了单细胞RNA测序，全面分析由未编辑或编辑的HSPC重组的血液谱系的转录组，表明BCL11A红系特异增强子编辑不会导致非红细胞的显著转录变化，不会影响B细胞以及DC细胞的发育和功能相关基因的表达，这些结果均显示该疗法没有明显的副作用。

总之，该研究提供了可以实现 CRISPR/Cas9 编辑的自体HSPC的移植和长期植入的原理证明，并且证实了胎儿血红蛋白水平的持续升高足以改善输血依赖性β-地中海贫血，即使对于β-珠蛋白链生成完全受抑制的 β0/β0 基因型也是如此。

目前，邦耀生物利用自主开发的基于基因编辑技术的造血干细胞平台(ModiHSC^®)在治疗β0/β0型重度地贫患者的临床试验中已取得了良好的效果，全国范围内已成功帮助多例β地贫患者脱离输血依赖（根据随访患者案例，时长已超过2年） 。值得一提的是，此前邦耀生物在地贫领域的突出性成果已选入到第二版《中国地贫防治蓝皮书》(2020)的治疗方法部分；并且就在2022年5月31日，邦耀生物的"BRL-101自体造血干祖细胞注射液"的临床申请获得国家药监局药品审查中心（CDE）受理（受理号：CXSL2200236）。未来针对这一项目的研究对象年龄将进一步扩大到35岁，有望让地贫移植领域的"老大难群体" -- 大龄及配型无望的患者受益。