(医药健闻2021年12月14日讯)百济神州公布SEQUOIA试验的期中分析结果，这是一项在初治（TN）慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中进行的3期试验，此次纳入分析的数据来自对比百悦泽^®和苯达莫司汀联合利妥昔单抗（B+R治疗方案）的随机队列1，以及评价百悦泽^®联合维奈克拉治疗伴17p染色体缺失（del[17p]）和/或致病性TP53变异基因的患者的队列3（D组）。这些数据在第63届美国血液学会（ASH）年会上进行了两次口头报告。

SEQUOIA队列1：百悦泽^®对比B+R治疗方案不伴有del（17p）的TN CLL患者

口头报告；摘要#396；简要总结请见

SEQUOIA试验队列1共入组479例肿瘤未显示del（17p）的TN CLL患者，其中241例患者随机接受百悦泽^®治疗（A组），238例患者随机接受B+R治疗方案（B组）。两组患者特征平衡，其中50%以上的患者为IGHV基因无突变，18%的患者伴有del（11q）。del（17p）患者接受化学免疫治疗后通常疗效不佳，在队列2中被分配接受百悦泽^®治疗。队列2的结果已在2020年ASH年会上公布。

SEQUOIA试验的主要终点是随机队列1中基于独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）。

期中分析显示，在26.15个月的中位随访时间里，基于IRC的评估结果，百悦泽^®在PFS方面超过B+R治疗方案。结果包括：

• A组24个月PFS率为85.5%（95% CI：80.1，89.6），B组为69.5%（95% CI：62.4，75.5），风险比（HR）为0.42（95% CI：0.27，0.63），p < 0.0001；
• 在关键患者亚组中始终观察到PFS获益，包括伴有del（11q）、IGHV状态无突变、Binet分期为C期和巨大肿块的患者；
• 总生存期（OS）结果仍较为早期，在24个月时，两组的OS率相似，A组为94.3%（95% CI：90.4，96.7），B组为94.6%（95% CI：90.6，96.9）。

安全性分析纳入了A组240例患者和B组227例接受至少一次相应治疗的患者。百悦泽^®总体耐受性良好，安全性特征与其在广泛的临床项目一致，包括较低的房颤发生率。结果包括：

• A组224例患者（93.3%）发生至少1例任何级别的不良事件（AE），最常见的（≥ 12%）为挫伤（19.2%）、上呼吸道感染（17.1%）、中性粒细胞减少症（15.4%）、腹泻（13.8%）和关节痛（13.3%）；
• 相比之下，B组有218例患者（96.0%）发生至少1例任何级别的AE，最常见的（≥ 12%）为中性粒细胞减少症（56.8%）、恶心（32.6%）、发热（26.4%）、皮疹（19.4%）、贫血（18.9%）、便秘（18.9%）、输液相关反应（18.9%）、疲乏（15.9%）、呕吐（14.5%）、血小板减少症（13.7%）和腹泻（13.2%）；
• A组有126例（52.5%）患者发生至少1例≥ 3级AE，而B组有181例（79.7%），两组最常见的AE为中性粒细胞减少症（A组11.3% vs B组51.1%）和血小板减少症（A组1.7% vs.B组7.0%）；
• A组有88例患者（36.7%）发生至少1例严重AE，而B组有113例患者（49.8%）；
• A组分别有18例患者（7.5%）、111例患者（46.3%）和20例患者（8.3%）发生了导致剂量降低、暂停给药或延迟和治疗终止的AE事件，而B组分别有84例患者（37.4%）、154例患者（67.8%）和31例患者（13.7%）发生上述事件；
• A组有11例患者（4.6%）发生了致死性AE，而B组有11例患者（4.8%）发生了致死性AE；
• 全部级别的AE包括贫血（A组 vs B组：4.6% vs 19.4%）、关节痛（13.3% vs 8.8%）、房颤（3.3% vs 2.6%）、出血（45.0% vs 11.0%）、腹泻（13.8% vs 13.7%）、高血压（14.2% vs 10.6%）、感染（62.1% vs 55.9%）、肌痛（3.8% vs 1.3%）、中性粒细胞减少症（15.8% vs 56.8%）、发生其他癌症（12.9% vs 8.8%）和血小板减少症（4.6% vs 17.6%）。

此外，还在ASH年会中报告了在延长随访期的情况下，队列2（C组）百悦泽^®单药治疗伴有del（17p）患者的有效性结果。在30.5个月的中位随访时间里，24个月的PFS率为88.9%（95% CI：81.3，93.6）。

SEQUOIA试验队列1的期中分析总结

SEQUOIA试验队列3（D组）：百悦泽^®联合维奈克拉治疗伴有del（17p）和/或TP53突变的TN CLL患者

口头报告；摘要#67

SEQUOIA试验的队列3旨在检验在百悦泽^®基础上增加使用维奈克拉可促使肿瘤取得更深入的缓解的假设。基于队列2中证明的百悦泽^®的安全性和有效性，队列3计划入组约80例肿瘤显示带有del（17p）或TP53突变的TN CLL患者，关键终点为安全性、总缓解率（ORR）、PFS和缓解持续时间（DoR）。这些患者将接受百悦泽^®160 mg治疗，每日两次，持续3个月，随后接受相同剂量的百悦泽^®联合维奈克拉治疗，剂量递增至400 mg，每日一次，持续12至24个周期，直至出现疾病进展、不可接受的毒性或确认检测不到微小残留病灶（uMRD）。

截至数据截止日期2021年9月7日，队列3入组了49例患者，包括46例（93.9%）集中确认为del（17p）状态阳性的患者和3例（6.1%）仅有致病性TP53变异体的患者。入组队列3的患者还显示出其他高风险标志物，包括87.8%的患者IGHV无突变、91.9%的患者并发TP53突变以及83.3%的患者复杂核型（至少3个异常）。

在12.0个月的较短中位随访时间时，截至数据截止日期，在至少进行过一次基线后取得缓解评价的36例患者中观察到了较高的ORR。研究者评估的初步有效性结果包括：

• 在接受联合治疗超过12个月的14例患者中，5例患者（36%）在骨髓评估中达到经确认的完全缓解（CR）或CR伴骨髓功能不完全恢复（Cri），另外4例患者符合CR或CRi标准，但由于COVID-19疫情限制，结果在骨髓评估中未确认；
• 36例有效性可评价的患者的ORR为97.2%（95% CI：85.5，99.9），其中13.9%的患者达到CR或CRi（所有取得CR或CRi的患者接受联合治疗超过12个月）。

在7.9个月的中位随访时间里，所有49例入组患者的安全性结果包括：

• 40例患者（81.6%）发生至少1例任何级别的AE，最常见的（≥ 12%）为感染（16.3%）、中性粒细胞减少症（14.3%）、青肿（12.2%）、腹泻（12.2%）、轻微出血（12.2%）和恶心（12.2%）；
• 16例患者（32.7%）发生至少1例≥ 3级AE，4例患者（8.2%）发生至少1例严重AE；
• 分别有10例患者（20.4%）、0例患者（0.0%）和1例患者（2.0%）发生导致剂量中断、剂量降低和治疗终止的AE；
• 1例患者（2.0%）发生致死性AE。

在中位随访时间为13.5个月时，34例接受联合治疗的患者的安全性结果包括：

• 29例患者（85.3%）发生至少1例任何级别的AE，最常见（≥ 12%）为感染（23.5%）、中性粒细胞减少症（20.6%）、腹泻（14.7%）、疲乏（14.7%）、恶心（14.7%）和青肿（11.8%）；
• 13例患者（38.2%）发生至少1例≥ 3级AE，3例患者（8.8%）发生至少1例严重AE；
• 10例患者（29.4%）发生导致暂停给药的AE，未发生导致剂量降低或治疗终止的AE。