卫材和默沙东首次展示了两项研究在7种不同肿瘤类型中评价帕博利珠单抗联合仑伐替尼的数据
健闻君
医药健闻2020年10月12日讯，卫材株式会社和Merck & Co., Inc.（Kenilworth, N.J.，美国；美国和加拿大以外国家和地区称为MSD）宣布了LEAP（仑伐替尼联合帕博利珠单抗）系列临床研究计划中评价LENVIMA（卫材研发的口服多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂）联合KEYTRUDA（默沙东公司的抗PD-1治疗药物）的两项试验的最新研究数据。在II期LEAP-004试验中，在既往接受抗PD-1/PD-L1治疗后出现疾病进展的不可切除或晚期黑色素瘤患者中，LENVIMA联合KEYTRUDA的客观缓解率（ORR）为21.4%（95%置信区间[CI]：13.9-30.5）。在II期LEAP-005试验中，用于既往经治的三阴性乳腺癌（TNBC）、卵巢癌、胃癌、结直肠癌（非微卫星高度不稳定性[非MSI-H]/错配修复基因正常[pMMR]）、多形性胶质母细胞瘤（GBM）和胆管癌（BTC）患者中，LENVIMA联合KEYTRUDA的ORR范围为9.7-32.3%（95% CI：2.0-51.4）。LEAP-004（摘要号LBA44）和LEAP-005（摘要号LBA41）的结果被2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会接收为延迟公布摘要，并在会上进行展示和汇报。
默沙东研究实验室临床研究副总裁Scot Ebbinghaus博士称：“这些来自LEAP临床项目的新数据表明，KEYTRUDA联合LENVIMA在几种侵袭性癌症类型中表现出鼓舞人心的抗肿瘤活性，让我们更深入的了解了该联合用药的潜力，这将帮助更多患有这些癌症的患者”。同时Scot Ebbinghaus博士也称：“这是我们首次展示两项LEAP试验的临床数据，这些数据反映了我们目前在探索这种联合用药对需要新治疗选择的患者的潜力，特别是对那些既往接受抗PD-1或PD-L1治疗后出现疾病进展的晚期黑色素瘤患者的潜力方面所取得的重大进展。”
卫材副总裁、肿瘤事业部首席医学创新官（Chief Medicine Creation）兼首席发现官（Chief Discovery Officer）Takashi Owa博士称：“迄今为止，在13种不同癌症中获得的越来越多的研究成果使我们受到鼓舞，这些研究成果支持LENVIMA与KEYTRUDA联合用药的潜力，目前，我们正在19项临床试验中对这种联合用药进行评价”。同时Takashi Owa博士也称：“这些数据不仅有助于我们加深对治疗方案的了解，而且更加坚定了我们的决心，努力解决这些患者未满足的医疗需求。”
仑伐替尼（len）联合帕博利珠单抗（pembro）治疗接受PD-1或PD-L1抑制剂治疗后出现疾病进展的晚期黑色素瘤（MEL）：LEAP-004（摘要号LBA44）的初步结果
LEAP-004（ClinicalTrials.gov，NCT03776136）是一项在12周内接受抗PD-1/PD-L1治疗后出现疾病进展的不可切除或晚期黑色素瘤患者中评价LENVIMA联合KEYTRUDA的II期、单臂、开放性试验。患者口服LENVIMA 20 mg，每日一次，同时静脉输注KEYTRUDA 200 mg，每3周一次，持续35个周期（约2年），直至出现不可耐受的毒性或疾病进展。主要终点为ORR，由设盲独立中心审查（BICR）根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1进行评估。次要终点包括无进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DOR）（由BICR根据RECIST v1.1评估）、总生存期（OS）以及安全性。
截至数据截止日期（2020年6月10日），共有103例患者入组并接受治疗。中位随访持续时间为12个月（范围：8.7-15.6），LENVIMA联合KEYTRUDA的总体ORR（由BICR评估）为21.4%（n=22）（95% CI：13.9-30.5），完全缓解率为1.9%（n=2），部分缓解率为19.4%（n=20）。在总体研究人群中，中位DOR为6.3个月（范围：2.1+至11.1+），72.6%（95% CI：46.2-87.6）的患者缓解持续至少6个月。中位PFS为4.2个月（95% CI：3.5-6.3），73.8%的患者出现疾病进展或死亡，9个月PFS率为26.2%（95% CI：17.4-35.9）。中位OS为13.9个月（95% CI：10.8-未达到[NR]），44.7%的患者死亡，9个月OS率为65.4%（95% CI：55.2-73.8）。
探索性分析表明，具体来说，在接受抗PD-1/L1治疗+抗CTLA-4治疗后出现疾病进展的29例患者中，ORR（由BICR评估）为31%（95% CI：15.3-50.8），完全缓解率为3.4%（n=1），部分缓解率为27.6%（n=8）。在这些患者中，疾病控制率（DCR，由BICR评估）为62.1%（95% CI：42.3-79.3）。在总体研究人群中，DCR（由BICR评估）为65%（95% CI：55.0-74.2）。
治疗相关不良事件（TRAE）导致7.8%的患者终止LENVIMA和/或KEYTRUDA治疗。44.7%的患者发生3-5级TRAE（3级：39.8%；4级：3.9%；5级：1.0%），18.4%的患者发生严重TRAE。总体研究人群发生的最常见（≥30%）的任何级别的TRAE为高血压（56.3%）、腹泻（35.9%）、恶心（34.0%）、甲状腺功能减退症（33.0%）和食欲减退（31.1%）。
LEAP-005：仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于治疗既往经治晚期实体瘤患者的II期研究（摘要号LBA41）
LEAP-005（ClinicalTrials.gov，NCT03797326）是一项在选定既往经治晚期实体瘤患者中评价LENVIMA联合KEYTRUDA的II期、单臂、开放性试验。研究队列为TNBC、卵巢癌、胃癌、结直肠癌（非MSI-H/pMMR）、GBM和BTC患者。患者口服LENVIMA 20 mg，每日一次，同时静脉输注KEYTRUDA 200 mg，每3周一次，持续35个周期（约2年），直至出现不可耐受的毒性或疾病进展。主要终点为ORR（由BICR根据RECIST v1.1或神经肿瘤学疗效评估[RANO]标准[仅适用于GBM]评估）和安全性。次要终点包括DCR（由BICR根据RECIST v1.1或RANO[仅适用于GBM]评估）、DOR（由BICR根据RECIST v1.1或RANO[仅适用于GBM]评估）、PFS（由BICR根据RECIST v1.1或RANO[仅适用于GBM]评估）以及OS。
截至数据截止日期（2020年4月10日），共有187例患者入组并接受治疗。中位随访持续时间为8.6个月（范围：1.9-13.1）时，6种不同肿瘤类型证实的ORR以及有效性和安全性结果：
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TNBC 2L/3L（n=31） |
卵巢癌4L（n=31） |
胃癌3L（n=31） |
结直肠癌3L（n=32） |
BTC 2L（n=31） |
GBM 2L（n=31） |
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ORR，% （95% CI） |
29.0 |
32.3 |
9.7 |
21.9 |
9.7 |
16.1 |
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(14.2-48.0) |
(16.7-51.4) |
(2.0-25.8) |
(9.3-40.0) |
(2.0-25.8) |
(5.5-33.7) |
|
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DCR，% （95% CI） |
58.1 |
74.2 |
48.4 |
46.9 |
67.7 |
58.1 |
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(39.1-75.5) |
(55.4-88.1) |
(30.2-66.9) |
(29.1-65.3) |
(48.6-83.3) |
(39.1-75.5) |
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DOR，中位值（范围），月 |
NR |
NR |
NR |
NR |
5.3 |
3.2 |
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（0.0+至8.4+） |
（1.5+至7.9+） |
（2.1+至2.3+） |
（2.1+至10.4+） |
（2.1+至6.2） |
（2.5至4.9+） |
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≥3级TRAE，%（n） |
55 |
68 |
42 |
50 |
48 |
35 |
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(17) |
(21) |
(13) |
(16) |
(15) |
(11) |
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因TRAE死亡，%（n） |
3 |
3 |
3 |
3 |
0 |
3 |
|
(1) |
(1) |
(1) |
(1) |
(0) |
(1) |
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因TRAE终止治疗，%（n） |
10 |
13 |
6 |
9 |
6 |
6 |
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(3) |
(4) |
(2) |
(3) |
(2) |
(2) |
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+=截至末次疾病评估时未出现疾病进展（PD）；DCR=疾病控制率（最佳确认缓解：完全/部分缓解；疾病稳定）；DOR=缓解持续时间；NR=未达到。 |
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总体研究人群发生的最常见（≥20%）的任何级别的TRAE为高血压（39.0%）、疲乏（29.4%）、腹泻（26.7%）、食欲减退（25.1%）、甲状腺功能减退症（27.8%）和恶心（21.9%）。基于这些初步结果，该试验将扩展至每个队列入组约100例患者。
