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开拓药业发表论文揭示普克鲁胺治疗重症新冠患者作用机制

健闻君健闻君 2022-07-18 64 次 收藏0

(医药健闻2022年7月18日讯)近日,开拓药业研发团队于预印版期刊bioRxiv在线发表了题为"Inhibitory effects of GT0918 on acute lung injury and the molecular mechanisms of anti-inflammatory response"的研究论文,揭示普克鲁胺(GT0918)对重症新冠患者的作用机制。该论文表明,普克鲁胺可以发挥抗炎作用,降低急性肺损伤。结合开拓药业此前发布的针对轻中症新冠患者的全球多中心III期临床试验数据,普克鲁胺不仅对轻中症新冠患者有效,也是重症新冠患者的有效治疗药物。

开拓药业研发团队发现,普克鲁胺可以通过抑制NF-kB信号通路,激活NRF2来减少促炎因子的表达和释放,调控免疫系统功能,维持免疫稳态,减少细胞因子风暴(CRS)以及进一步急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和多器官衰竭的风险。

新冠疫情自2020年初爆发至今,已然成为全球公共卫生危机。全球科学家在开发针对新冠的疫苗和治疗药物方面取得了巨大的进展。然而,新冠病毒的不断变异或让现有的疫苗或治疗方法产生抗药性。从长期来看,安全有效的新冠口服药物对人类战胜新冠疫情十分重要。

开拓药业自主研发的口服药普克鲁胺,通过下调病毒入侵宿主的两个关键蛋白ACE2和TMPRSS2的表达,阻断新冠病毒的感染从而降低病毒在宿主细胞内的复制潜力,加速病毒清除,提高轻中症新冠患者康复率。进一步的临床研究表明,普克鲁胺降低了新冠住院患者的死亡率,且缩短了住院时间,对重症新冠患者也有一定的保护作用。

该项研究以脂多糖(LPS)和聚肌胞苷酸(Poly I:C)诱导模型为基础,探索了普克鲁胺的免疫调控机制。

具体来说,在体外实验中,多个免疫细胞(系)的实验结果显示,普克鲁胺下调LPS诱导的IL-6、TNF-α的表达和分泌,并呈剂量依赖性。过往的临床研究数据显示,在新冠患者中TNF-α和IL-6表达的上调往往预示不良预后。这类促炎因子的延迟消除和持续升高会导致CRS。CRS会引起一系列副作用,如严重的肺损伤和ARDS等,这也是新冠重症患者的共同特征。普克鲁胺以剂量依赖性方式降低这些促炎细胞因子的水平,降低了由CRS引起的新冠患者恶化风险。进一步研究表明,普克鲁胺通过下调IkBa的磷酸化来降低p65的活化,进而抑制NF-kB信号通路的活化,提示普克鲁胺通过抑制NF-kB信号通路来降低促炎细胞因子的表达。此外,通过筛选200多个转录因子,我们发现普克鲁胺对NRF2 响应元件的结合活性增强;同时,普克鲁胺可以上调NRF2的蛋白水平,增强NRF2的信号响应,提示普克鲁胺在免疫调控中另一个重要作用机制。进一步体内实验数据显示,在LPS和Poly I:C诱导引起的急性肺损伤模型中,普克鲁胺可以降低小鼠肺泡灌洗液中促炎细胞因子的水平,肺组织中的炎性浸润减轻,肺泡结构趋于正常化。这些结果表明普克鲁胺可以通过降低促炎因子的水平,维持免疫稳态,减少小鼠急性肺损伤。

总结来说,这项研究揭示了普克鲁胺调节免疫反应的潜在机制,也进一步说明普克鲁胺不仅对轻中症新冠患者有效,而且是重症新冠患者的有效治疗药物。

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