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德琪医药在2022 AACR上公布五项临床前管线的研究成果

健闻君健闻君 2022-04-11 90 次 收藏0

(医药健闻2022年4月11日讯)致力于研发,生产和销售同类首款及/或同类最优血液及实体肿瘤疗法的商业化阶段领先创新生物制药公司–德琪医药有限公司宣布公司将于4月8日至13日在新奥尔良以线下和线上形式举行的2022年美国癌症研究协会(AACR 2022)年会上展示五篇摘要壁报。

以下为壁报及摘要的详细信息:

强效CD73小分子抑制剂ATG-037较抗CD73抗体药物可更加有效的逆转在高AMP的微环境中的免疫抑制

摘要编号:2576

分会场:细胞周期、增殖抑制剂和免疫治疗药物

日期和时间:2022年4月12日上午9:00至下午12:30(美国中部时间)

地点:壁报展示区21

该项研究旨在比较强效选择性口服CD73小分子抑制剂ATG-037和两款抗CD73抗体药物的T细胞活性。CD73是一种在肿瘤微环境中高表达的酶,它可将AMP降解为腺苷,从而导致免疫抑制和肿瘤恶化。本研究通过体外试验评估了每个药物对CD73酶活性抑制作用和逆转由AMP/adenosine介导的T细胞功能抑制的能力。相较于另外两款抗体药物,ATG-037展现出更强的,完全的细胞表面CD73的抑制活性。

同时,如图所示,文章作者发现ATG-037较其它已经进入临床的抗CD73抗体药物,可在较高AMP环境中更有效地恢复T细胞功能。这些数据表明CD73小分子抑制剂较CD73阻断型抗体具有潜在的治疗优势。德琪医药正在开展一项ATG-037单药及联合抗PD-1抗体用于治疗局部晚期/转移性实体瘤患者的I期临床试验。

新型ATR抑制剂ATG-018在临床前肿瘤模型中的疗效

摘要编号:2604

分会场:DNA损伤反应和修复

日期和时间:2022年4月12日上午9:00至下午12:30(美国中部时间)

地点:壁报展示区22

该临床前研究总结了支持ATG-018这款ATR小分子抑制剂开发的药理学数据。靶向抑制ATR激酶(共济失调性毛细血管扩张和Rad3-相关激酶)可增加双链断裂的存积,这对依赖于DNA损伤应答(DDR)的肿瘤细胞具有重要意义。研究在一组包含142个肿瘤细胞系和3个CDX小鼠模型中评估了ATG-018的抗肿瘤活性,同时鉴别了潜在的预测性生物标志物。在体外试验中,ATG-018显示了对于ATR酶活性的强大抑制作用和对多种实体瘤以及血液瘤癌细胞增殖的强效抑制,且对正常外周血单核细胞(PBMCs)的存活无显著影响。

此外,研究还发现了多个与ATG-018敏感性相关的基因表达变化,这些差异基因具有成为预测性生物标志物的潜力。如图所示,文章作者发现ATG-018在多个具有特定DDR相关突变的实体瘤/血液肿瘤的CDX小鼠模型中显示出良好的抗肿瘤活性。以上研究结果均提示了ATG-018具有与同源重组缺陷的合成致死潜力,以及广泛的适应症潜力。ATG-018对肿瘤细胞良好的增殖抑制活性预示着该药物单药及联合疗法对于多种依赖DDR的肿瘤具有治疗潜力。同时,对于特定预测性生物标志物的开发也将支持该药物作为靶向药物的应用。德琪医药计划在2022年内提交ATG-018的首个临床试验申请(IND)。

靶向作用于Claudin 18.2的抗体偶联药物ATG-022在胃癌患者的异种移植模型中显示了优异的体内疗效

摘要编号:1143

分会场:临床前和临床药物学

日期和时间:2022年4月11日上午9:00至下午12:30(美国中部时间)

地点:壁报展示区25

该项临床前研究在多个胃癌的异种移植模型(PDX)中对靶向作用于Claudin18.2(CLDN18.2)的ADC药物ATG-022进行了评估,以判断其在不同CLDN18.2表达水平肿瘤中的治疗潜力。有相当比例的胃癌和胰腺癌存在CLDN18.2异常表达。针对CLDN18.2的单克隆抗体药物的研究显示,尽管该药物联合化疗显示了积极的临床获益,但它在CLDN18.2低表达的患者中疗效并不理想。

这项在此次AACR大会上发布的临床前研究显示:ATG-022以极高的亲和力(低于纳摩尔级别)与CLDN18.2结合,显示了强效的体内和体外抗肿瘤活性,并在CLDN18.2高表达和低表达的模型中显示了极高的剂量依赖的体内活性。此外,该研究还在CLDN18.2低表达的PDX肿瘤模型中观察到了显著的体内疗效,尤其是在低表达的模型中。如图所示,ATG-022较另外一款靶向作用与CLDN18.2的ADC药物显示了优越性。另外ATG-022可实现与CLDN18.2的高特异性结合,且不影响具有CLDN18.1表达的细胞。此外,ATG-022对动物体重几乎没有影响,这进一步预示了该药物良好的安全性。文章作者在结论中指出,ATG-022显示了为具有不同CLDN18.2表达水平的胃癌患者带来临床获益的潜力。目前,德琪医药正在推进ATG-022的临床前研究。

Kras(G12C)抑制剂联合SHP2、ERK1/2、mTORC1/2或XPO1 抑制剂在携带Kras(G12C)变异的肿瘤中的协同效应

摘要编号:2679

分会场:信号通路抑制剂

日期和时间:2022年4月12日上午9:00至下午12:30(美国中部时间)

地点:壁报展示区25

该项临床前研究旨在寻找可克服KRAS G12C抑制剂治疗中常见的无进展生存期较短(与获得性耐药相关)这一临床困境的联合疗法。该研究在实体肿瘤CDX模型中评估了KRAS G12C抑制剂ATG-012分别联合作用于受RASi影响的多个肿瘤通路的四款药物的抗肿瘤活性,这些药物是:1)SHP2抑制剂,ET0038;2)ERK 1/2激酶抑制剂,ATG-017;3)TORC1/2激酶抑制剂,ATG-008;及4)XPO-1抑制剂,塞利尼索。

ATG-012单药不仅在治疗的第27天显示了具有剂量依赖的肿瘤生长抑制,同时,如图所示,文章作者还发现 ATG-012与其他所研药物的双药组合在研究中显示了体内协同作用。尤其值得一提的是,ATG-012与德琪临床阶段的ERK抑制剂ATG-017具有良好的体内和体外协同效果,未来在临床上可应用于解决KRAS抑制剂快速耐药的问题。这些数据揭示了多个潜在的ATG-012联合疗法,这些联合疗法经进一步开发后可用于治疗存在耐药的患者,并针对性的治疗患有特定类型肿瘤或具有特定组织学特征的携带KRAS G12C突变的患者。目前,德琪医药正在推进ATG-012的临床前研究。

MUC5B突变可以作为肺癌治疗中预测mTORC1/2 抑制剂ATG-008疗效的生物标志物

摘要编号:4032

分会场:分子药物学

日期和时间:2022年4月13日上午9:00至下午12:30(美国中部时间)

地点:壁报展示区26

该研究旨在评估MUC5B突变作为生物标志物在正向预测mTORC1/2抑制剂ATG-008(Onatasertib)在肺癌治疗中的疗效潜力。ATG-008是一款mTOR复合物1/2的双重激酶抑制剂。mTOR复合物对于细胞的生长、代谢、增殖和存活具有调节作用。虽然肿瘤通常存在mTOR通路下调,但mTOR抑制剂在肺癌治疗中的疗效有限。本研究使用ATG-008体外处理了31个不同肺癌细胞系,以确定剂量反应并寻找和ATG-008敏感度相关联的基因突变、扩增和表达。

如图所示,文章作者发现,在体外或肺癌小鼠模型中,MUC5B突变与ATG-008更为强效的抗肿瘤活性相关。粘蛋白MUC5B在正常的肺细胞中起着关键的保护作用, 并在多种肿瘤中被报道和预后相关。文章还特别指出,黑色素瘤、子宫内膜癌,结肠癌、食管癌和宫颈癌等癌症种类中也存在高比例的MUC5B突变,这就极大地扩展了MUC5B这一ATG-008药效的预测性生物标志物的临床应用潜力。目前,德琪医药正在开展多项ATG-008的I期和II期临床试验。

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