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Science刊发论文揭示Omicron迅速传播与免疫逃逸及JMB2002抑制Omicron的分子机制

健闻君健闻君 2022-02-10 203 次 收藏0

(医药健闻2022年2月10日讯)2022年2月8日,Science 在线发表了中国科学院上海药物研究所徐华强教授/尹万超博士团队与济民可信邓俗俊博士团队合作的题为“Structures of the Omicron spike trimer with ACE2 and an anti-Omicron antibody”的最新成果。该研究解析了Omicron刺突蛋白与人源受体ACE2或广谱抗新冠抗体JMB2002复合物的高分辨冷冻电镜结构,阐述了Omicron变异株传播迅速和免疫逃逸的分子机制,并揭示了治疗抗体JMB2002全新的作用机制,为JMB2002对新冠病毒Omicron变异株仍具有中和功能及进一步开展临床试验研究提供了理论基础。为广谱抗新冠抗体的研发提供了新的思路,也可为全球新冠疫苗研发提供新的参考。

研究者发现Omicron刺突蛋白结合其受体ACE2相比于野生型提高6-9倍,通过解析Omicron变异株刺突蛋白与人源受体蛋白ACE2复合物的高分辨率冷冻电镜结构(图1A),从结构中观察到Omicron刺突蛋白三聚体相邻的RBD存在相互作用(图1B),利于Omicron刺突蛋白的RBD持续处于开放状态,增强了Omicron变异株的传染性;结合热动力学实验发现Omicron刺突蛋白的RBD高度灵活且不稳定,其热溶解温度降了超过5摄氏度(图1C),使得刺突蛋白更容易从闭合构象向开放构象转换,进一步增强Omicron变异株的传染性。简而言之,Omicron刺突蛋白RBD的相互作用及不稳定性,促进Omicron刺突蛋白与ACE2的相互作用,从原子水平解释了Omicron变异株传染性增强的潜在机制。

图1  Omicron刺突蛋白结合人源受体ACE2的结构。A展示Omicron刺突蛋白结合人源ACE2结构的整体构象,B为RBD-RBD二聚体,以及RBD结合ACE2的相互作用界面,C为刺突蛋白的热稳定结果。
图1 Omicron刺突蛋白结合人源受体ACE2的结构。A展示Omicron刺突蛋白结合人源ACE2结构的整体构象,B为RBD-RBD二聚体,以及RBD结合ACE2的相互作用界面,C为刺突蛋白的热稳定结果。

从解析的结构中看到Omicron刺突蛋白的众多突变位点位于蛋白表面,导致了大部分中和抗体对Omicron突变株失去了中和活性。值得庆幸的是,济民可信自主研发的新冠中和抗体JMB2002对Omicron刺突蛋白的亲和力是对野生型的4倍,展示出强大的抑制Omicron变异株的潜力。为阐述JMB2002抗Omicron变异株的分子机制,研究者解析了Omicron刺突蛋白与JMB2002复合物的结构(图2A-C);从结构中发现Omicron刺突蛋白三聚体内同样存在RBD相互作用(图2D),JMB2002抗体结合Omicron刺突蛋白RBD后阻碍了人源受体蛋白ACE2与RBD的结合(图2E);令人惊奇的是,JMB2002以一种全新的构象结合在RBD与人源ACE结合界面的背部,是一种全新的结合表位的中和抗体(图2F)。

图2   Omicron刺突蛋白结合抗体JMB2002的结构。A展示JMB2002抗体结合Omicron刺突蛋白的整体结构,B复合物中Omicron刺突蛋白的构象,C为与JMB2002抗体结合的两个RBD的结构比较,D为JMB2002抗体结合Omicron刺突蛋白的结构中RBD-RBD的二聚体,E展示了JMB2002抗体结合Omicron的RBD后阻断ACE2进一步结合,F为抗新冠病毒中和抗体的分类,JMB2002抗体为新型抗体,被归为第五类。
图2 Omicron刺突蛋白结合抗体JMB2002的结构。A展示JMB2002抗体结合Omicron刺突蛋白的整体结构,B复合物中Omicron刺突蛋白的构象,C为与JMB2002抗体结合的两个RBD的结构比较,D为JMB2002抗体结合Omicron刺突蛋白的结构中RBD-RBD的二聚体,E展示了JMB2002抗体结合Omicron的RBD后阻断ACE2进一步结合,F为抗新冠病毒中和抗体的分类,JMB2002抗体为新型抗体,被归为第五类。

在新冠病毒变异株Omicron大流行之际,本次研究成果极具原创性与新颖性,论文通过同行评审并在Science发表,将助力全球科研工作者充分了解Omicron变异株的特性,为JMB2002对新冠病毒Omicron变异株仍具有中和功能及进一步开展临床试验研究提供了理论基础。为广谱抗新冠抗体的研发提供了新的思路,也可为全球新冠疫苗研发提供新的参考。

上海药物所徐华强教授团队主要成员和济民可信邓俗俊博士团队主要成员为该文的共同第一作者。上海药物所徐华强教授、尹万超研究员和济民可信邓俗俊博士为该文共同通讯作者。

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