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领星携手中大一附院张弩教授揭示circRNA调控胶质母细胞瘤发生机制

健闻君健闻君 2021-03-24 317 次 收藏0

(医药健闻2021年3月24日讯)

近日,领星与中山大学第一附属医院张弩教授合作撰写学术论文“Circular RNA-encoded oncogenic E-cadherin variant promotes glioblastoma tumorigenicity through activation of EGFR–STAT3 signalling”,发表于“Nature Cell Biology”,IF:20.042。

研究背景(Background)

胶质母细胞瘤(GBM)是一种常见的、恶性脑部神经肿瘤,其中约50%的患者携带驱动基因EGFR突变。

CirRNAs通常代指闭合环状RNAs,已有研究表明部分circRNA能够翻译成蛋白,参与调控神经发育等过程。然而,有关circRNA调控GBM发生的研究较为缺乏。

本研究中,作者鉴定出胶质母细胞瘤中高表达的环状RNA(circ-E-Cadherin),其编码的蛋白能够特异性激活EGFR-STAT3促进GBM的发生。

研究结果(Results)

1,Circ-E-Cad能够翻译成蛋白,且在GBM中高表达

作者分别通过10组配对的肿瘤组织及癌旁对照组织的转录组测序、核糖体印记测序分析,鉴定出Circ-E-Cad在肿瘤组织及PDO(Patient Derived Organoid)中高表达。同时,circ-E-Cad高表达肿瘤患者生存期更短。

进一步通过分析,作者发现Circ-E-Cad能够翻译成由254氨基酸组成的蛋白质,其末端由14个特异的氨基酸组成。

2,Circ-E-Cad参与调控肿瘤的发生

作者分别在GSCH2S中构建circ-E-Cad过表达细胞系,在GSC387和GSC4121中构建circ-E-Cad敲减细胞系。通过细胞学实验证实circ-E-Cad与肿瘤细胞的干性相关,提示其参与调控了肿瘤的发生。

3,Circ-E-Cad作为分泌蛋白,其C端与EGFR的CR2结构域结合

为了探究circ-E-Cad具体的调控机制,作者完成了circ-E-Cad末端蛋白的体外纯化,通过截断体等实验发现其C端能够特异性的结合EGFR的CR2结构域。

4,Circ-E-Cad是一种不依赖表皮生长因子的激活通路

已知EGFR能够受到表皮生长因子EGF的刺激,作者分别使用EGF和circ-E-Cad与细胞孵育,发现EGF并不能激活下游STAT3等蛋白磷酸化,而circ-E-Cad则能够激活STAT3的磷酸化,这说明circ-E-Cad是一种不依赖于EGF的信号途径。

5,靶向Circ-E-Cad能够增强抗EGFR抗肿瘤活性

最后,作者分别探究了EGFR抑制剂、circ-E-Cad抑制剂的抗肿瘤活性。体内实验结果证实,单独使用circ-E-Cad抑制剂组的抗肿瘤效果明显优于单独使用EGFR抑制剂组。同时,当两种抑制剂同时使用时,具有最好的抗肿瘤活性。

研究结论(Conclusions)

本研究中,作者阐述了环状RNA编码的蛋白(circ-E-Cad)通过激活EGFR-STAT3信号通路调控胶质母细胞瘤的发生。此外,circ-E-Cad抑制剂与EGFR靶向药物联合治疗有望成为脑胶质瘤治疗方案。

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