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DarwinHealth发布病毒抑制新技术

健闻君健闻君 2022-07-22 75 次 收藏0

(医药健闻2022年7月22日讯)总部位于纽约的生物技术和癌症药物发现公司DarwinHealth, Inc.于2022年7月19日在线上出版物Communications BiologyNature Portfolio旗下的一种同行评审期刊)上发布了一篇关于抗病毒药物发现新方法的基础性报告,该报告标题为《病毒感染诱导异常易受复制转录编程的网络识别和药理学靶向模型》(A model for network-based identification and pharmacological targeting of aberrant, replication-permissive transcriptional programs induced by viral infection)。

由于新冠疫情在许多国家和地区仍然是一个大问题,人们越来越担心BA.5、BA.2.75等高传染性奥密克戎变种会导致复发性激增,这种激增加剧了新冠疫情的应对局势。同时,开发和部署抗病毒药物发现模型的相关需求仍未得到满足,这种模型应能准确且快速地预测、验证和利用可抑制病毒复制的现有及研究性药物的潜在治疗效果。这在确定抗病毒药物时尤其如此,抗病毒药物可使受感染宿主细胞对病毒感染更有抵抗力,即所谓的"宿主定向治疗"(HDT),从而有潜力用作单一疗法或联合疗法,最大限度地提高直接通过替代机制靶向病毒的经FDA批准药物的临床疗效。

在这种背景下,DarwinHealth的众多科学家及其国际同事引入并采用实验方式验证了基于调节网络的综合型新实验模型ViroTreat,该模型可在细胞系统层面上快速识别抗病毒药物,这些抗病毒药物可靶向对病毒劫持作出响应的宿主细胞。具体而言,该模型结合了计算和实验分析:(a) 可识别由感染病毒诱导的转录层面(病毒检查点)调节网络异常;(b) 可预测一些药物能否通过对抗病毒感染所需的病毒劫持宿主细胞调节机制来抑制病毒复制和感染。 

科学家在其报告中指出,总体而言,根据他们的方法,预计有效的18药物中有15种(83%)可显著减少SARS-CoV-2复制,而不会影响细胞活性。 相反,12种潜在阴性对照药物均无明显的抗病毒作用。根据药物在适当匹配的细胞系中的扰动来决定实验阐明的环境特异性作用机制,按照评估结果对药物进行优先级别划分。这种宿主导向药物治疗模型完全可以进行归纳,并可用于识别一些靶向几乎任何病原体诱导、以宿主细胞为基础的主调节因子特性的药物。

该报告是多机构努力寻找一种有效的、以准确性为重点的方法来寻求治疗SARS-CoV-2和广泛的其他病毒的结果,是来自哥伦比亚大学系统生物学系、美国佛罗里达大学、德国海德堡大学传染病、分子病毒学系、瑞士伯尔尼大学精准医学中心,以及构思和领导这个全球项目的美国DarwinHealth, Inc.的众多科学家开展国际合作的结晶。

主要作者、佛罗里达大学医学院分子遗传学与微生物学系副教授、病毒学家Steeve Boulant博士解释说:"在具有挑战性的背景下,采用传统药物筛选方法和/或设计特定抗病毒药物来应对全球疫情分别因缺乏准确性或开发周期过长而受到阻滞,我们开发的ViroTreat模型可被视为一种嵌合方法,专门靶向宿主的某些小分子,这些小分子可使细胞不易受到病毒感染和复制。Steeve Boulant, a lead author and Associate Professor, Department of Molecular Genetics & Microbiology, University of Florida College of Medicine.重要的是,类器官培养模型(一种功能性"培养皿微型器官")最近取得的进展使我们有可能在SARS-CoV-2感染的情况下获得生理上可操作的数据,从而让我们能够部署ViroTreat来快速且可预测地识别降低传染性的病原体。这些进展使我们有可能在几个月内在相关类器官模型中研究包括流感在内的新型和现有病毒性病原体,从而采用一种对新兴病原体和现有病毒性疾病来说都极为宝贵的关键新技术扩大我们的工具包,这种更好且更安全的治疗方法代表着尚未得到满足的需求。"

应用单细胞分析提高抗病毒药物发现的准确性是该模型实验设计的一个关键维度。主要作者、DarwinHealth单细胞系统药理学高级主任Pasquale Laise博士解释说:"由于在组织层面上进行的分子分析很容易产生受感染细胞和未受感染细胞形成的变形/混合信号,因此应用单细胞技术对这项工作而言至关重要。Pasquale Laise, Senior Director of Single Cells Systems Pharmacology at DarwinHealth. 在这个模型中,单细胞技术使我们能够清楚地区分感染细胞和非感染细胞,从而单独放大SARS-CoV-2对感染宿主细胞的转录效果。这使得我们团队能够运用我们专有的VIPER算法评估蛋白质活性水平,来识别(事实上是量化)由病毒在宿主中诱导的特定病毒检查点特性,进而可靠地预测在病毒劫持的感染阶段能够抑制复制的药物。"

这项全球努力的结果确定了一种靶向感染病毒脆弱性的新方法,这有别于抗病毒药物发现的传统策略。CSO DarwinHealth的Mariano Alvarez博士解释说:"这项工作表明,易受复制、病毒劫持宿主细胞并不局限于利用核糖核苷酸和蛋白质合成所需的机制,或干扰先天抗病毒免疫反应,但可深入研究调节宿主细胞转录识别的机制,特别是那些诱导与病毒复制兼容的宿主细胞表型状态的机制。Mariano Alvarez, CSO DarwinHealth.重要的是,我们展示了可准确地剖析调节被劫持细胞转录识别的多个机制。此外,我们预测药物介入会阻止这种转变,有效地将细胞锁定在病毒难以感染状态。该方法或将为有效识别宿主定向抗病毒药物提供新的范式。"

该小组成功利用了哥伦比亚大学加里法诺实验室开发的癌症药物发现技术和模型。"最值得注意的是,一种为研究癌细胞和发展编程而开发的方法可以在为一种高毒性传染病确定药物优先次序方面发挥如此有效的作用。" DarwinHealth联合创始人暨哥伦比亚大学系统生物学系教授/系主任Andrea Califano博士强调,"这种方法的普遍性表明,它可能促进其他病毒感染和未来疫情治疗方式优先级别的快速排定。"

DarwinHealth首席执行官兼联合创始人Gideon Bosker博士解释说:"到目前为止,宿主细胞定向治疗(HDT)病毒感染仍然令人难以捉摸。 据我们所知,这是首次将病毒感染的综合实验和计算生物学模型用于剖析、成功靶向以及重编程作用在宿主细胞上的调节逻辑,这些宿主细胞感染了病原体而对病毒劫持有促进作用。Gideon Bosker, CEO and Co-Founder of DarwinHealth.因此,我们基于VIPER技术的专有研发管线非常适合生物制药合作伙伴用来筛查、发现和验证新型和现有药物制剂,这些药物制剂拥有一种机制,可在宿主细胞转录层面上为‘病毒节育',从而可能对广泛的病毒感染具有治疗效果。此外,基于HDT的方法(如我们报告的这种)可通过直接靶向多个经验证的宿主相互作用体,可能减轻针对病毒突变介入变更的脆弱性,而这种突变变更会增强感染期间的免疫逃避。"

Communications Biology中报告的DarwinHealth模型可用作一种快速方法来识别和筛查广泛机制和病毒病原体(包括冠状病毒和流感)中具有低毒性的已有药物疗法,以识别可能证明有效的宿主细胞定向疗法,既可以作为一种直接的独立介入方式,也可以作为包括蛋白酶抑制剂和其他药物的直接抗病毒治疗的补充方法。

Bosker博士补充道:"我们相信,我们报告的模型、方法、结果和应用都代表着一个令人兴奋的实验方法,可用于解析对药物靶向有效的病毒-宿主细胞相互作用。我们预计,在病毒感染和新兴疫情的背景下,从事宿主-微生物相互作用和药物发现等关键课题的科学家会有广泛的兴趣,因此,加快发现速度和降低与传统药物开发过程相关的成本就显得至关重要。"

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