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英矽智能提名靶向USP1的临床前候选药物,用于多种抗肿瘤疗法开发

健闻君健闻君 2022-04-14 611 次 收藏0

(医药健闻2022年4月14日讯)由端到端人工智能(AI)驱动的临床阶段药物研发公司英矽智能(Insilico Medicine)宣布,公司提名了一款靶向"合成致死"靶点去泛素化酶(USP1)的临床前候选化合物用于抗肿瘤治疗。该候选化合物是一款由AI设计,并经临床前实验验证具有优越的有效性、安全性和成药性的口服小分子化合物。

"合成致死"是肿瘤治疗的前沿领域,基于成熟的遗传学方法,利用肿瘤细胞的弱点来诱导肿瘤细胞死亡,同时保护正常细胞免受伤害。"合成致死"策略通过靶向"合成致死"靶点为治疗携带特异性突变的癌症患者开辟了新路径。

英矽智能的候选化合物是一款高选择性的USP1小分子口服抑制剂。USP1在DNA损伤应答通路中发挥着重要作用,它通过使Fanconi Anemia (FA) 和Translesion Synthesis (TLS)通路中的特定蛋白去泛素化,调控DNA损伤反应通路。在同源重组缺陷 (HRD) 突变的肿瘤中,抑制USP1可诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡,USP1 和 HRD的合成致死效应是由于持续的 PCNA/FANCD2单泛素化造成的。

英矽智能的候选化合物在具有HRD突变的广泛肿瘤谱系中显现出潜在疗效。体外数据显示,该化合物在 BRCA基因突变的肿瘤细胞中具有强效的抗增殖活性和优异的选择性。 CDX/PDX 模型的体内疗效研究显示,单药治疗表现出强效的抗肿瘤活性,与奥拉帕尼(Olaparib)联用时,该化合物表现出强效的抗肿瘤活性和持久的使肿瘤消退的能力。 英矽智能已经启动了用于新药临床试验申请的临床前研究,以尽快将这一内部自研项目推进到临床阶段。

英矽智能于2021年6月启动靶向USP1的人工智能药物设计项目。凭借卓越的人工智能平台和强大的内部药物研发实力,英矽智能在项目启动9个月内,仅合成和测试了不到80个化合物,就提名了该项目的临床前候选化合物。该化合物的全新结构由英矽智能自主研发的人工智能平台Chemistry42设计和优化,该平台利用生成对抗网络(GAN) 技术加速小分子化合物的生成。

英矽智能正在迅速开发一系列由 AI 赋能的疗法,包括由AI发现全新靶点、并针对该靶点设计全新化合物,以及针对已知靶点、由AI 设计具有特定属性的全新分子结构。在过去12 个月内,英矽智能已经提名了6款由AI发现或设计的临床前候选药物,包括与复星医药合作的靶向肿瘤免疫靶点QPCTL的临床前候选药物。 此外,英矽智能首个内部自研的肺纤维化项目也成功完成0期微剂量组人体试验,并进入 1期临床试验阶段。

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